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Las variantes del gen DENND1B asociadas con el asma en los niños.

11 enero, 2010

El asma es una enfermedad heterogénea y multifactorial se manifiesta como episodios de sibilancias, tos y dificultad para respirar. Ambos basados en la familia y los estudios de gemelos indican que el asma es una genética compleja desordenes de múltiples factores genéticos y ambientales también son conocidos para modular la expresión clínica de la enfermedad y sus fenotipos asociados - hiperreactividad bronquial, atopia y IgE elevados.

Un estudio de asociación del genoma reveló que el locus 17q12-q21, que alberga los ORM1 como 3 (ORMDL3) de genes, está asociada con el asma, con una pequeña población de riesgo atribuible. Por lo tanto, parece poco probable que hay variantes comunes con un gran efecto en el asma. Sin embargo, debido a que sólo una pequeña proporción de la heredabilidad de la enfermedad se ha explicado hasta la fecha, parece probable que las variantes más comunes asociados con un riesgo moderado o pequeñas siguen siendo ser descubierto.

El hecho de que sólo un lugar único hasta el momento ha sido implicado en la predisposición al asma por asociacion al genoma sugiere que la detección de loci adicionales depende de la determinación del genotipo o muestras que son sustancialmente mayores que los previamente genotipo o muestras que se enriquecen de enfermedades genéticas a través de la inclusión de las personas afectadas que eran jóvenes en el momento de la aparición del asma o que tenían una enfermedad grave. La edad de inicio es uno de los fenotipos de asma más fácil de definir.

Los estudios longitudinales han demostrado que la edad de inicio está fuertemente correlacionada con fenotipos de asma, tales como sibilancias.Un reciente analisis retrospectivo mostró que el locus 17q21 es específicamente asociados con el asma de aparición temprana (antes del inicio de la edad de 4 años). Aquí describimos un locus de susceptibilidad en el asma en los niños el cromosoma 1q31 norteamericanos de ascendencia europea y en los niños afroamericanos con asma moderado a grave, y se presentan datos que sugieren que las variantes en este lugar puede influir en la edad de inicio de asma.

Los genes CRB1 y DENND1B se encuentran en el lugar implicados. CRB1 codifica una proteína transmembrana que participa en la morfogénesis y el mantenimiento del epitelio de la retina; mutación de los resultados de CRB1 en la retinitis pigmentosa. Su expresión se limita a la retina y cerebro. Parece poco probable que las variantes CRB1 confiere una susceptibilidad a asma.

DENND1B codifica una DENN / MADD (expresados diferencialmente en condiciones normales versus neoplásicas / activadas por mitógenos proteína quinasa muerte de activación) de dominio que se identificó como socio de unión del TNF-receptor de tipo 1 (TNFR1) vinculante proteina.
DENN / MADD es parte citosólica de señalización de un complejo de proteínas que tiene varios socios obligatorios (incluyendo TNFR1) y las funciones que varían según la pareja de unión. Es un regulador negativo de la TNFR1 de señalización en respuesta a las citocinas promovido del estres, sino que regula el reciclado de proteínas G pequeñas y tiene un papel esencial en la Ca2 +-dependiente de la liberación de neurotransmisores y exocitosis.

La proteína DENND1B se expresa en un subgrupo de células dendríticas (BDCA3 + celulas dendríticas y las células dendríticas BDCA4 +) y en las células asesinas naturales. Las células dendríticas son un linaje distinto de los leucocitos. Que regulan la respuesta inmune innata y adaptativa por la modulación de la tolerancia o la activación de inmunidad a través de la liberación y la regulación de la memoria inmunológica varios citoquinas. Una característica fundamental del sistema inmunitario adaptativo, y DENND1B es significativamente hasta reguladas en las células T efectoras de memoria en comparación con las células T ingenuas, lo que sugiere un papel de DENND1B en la respuesta inmune a los patógenos encontrados previamente.

Ambas funciones cardinales de asma
- Inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad de las vías respiratorias
- Se asocian con niveles elevados de IgE y la atopia y se cree que derivan de una T aberrante respuesta de las células a una infección viral o bacteriana o común alergeno.Células T son activadas a través de la exposición a los antígenos en la superficie de las células dendríticas. En el asma, un número desproporcionado de las células T activadas desarrollar un tipo 2 de células T colaboradoras (Th2) fenotipo, que incluye la expresión "supervivencia de las células T" citocinas tales como interleucina-5 e IL-13.21 DENND1B (que se expresa en tanto en las células dendríticas y las células T activadas) modula el tipo 1 de células T helper (Th1)-cascada de citocinas Th2 y de otras vías inflamatorias señalización a través de la represión de TNFR1 señalización.

En conclusión, hemos replicado la asociación entre el asma y la 17q21 locus y han identificado un locus en el cromosoma 1q31 que se asocia significativamente con moderada a grave del asma persistente. Hemos observado una réplica de la asociación en una cohorte independiente de las personas de ascendencia del norte de Europa, que tenía asma y en una cohorte de personas estadounidenses de origen africano que tenía asma. Las variantes parecen conferir una predisposición al asma de aparición temprana, pero no están en condiciones de diferenciar un efecto genético sobre la edad de inicio de un efecto genético sobre la gravedad. El lugar del asma en el cromosoma 1q31 es similar a los loci para el asma (incluyendo aquellos que albergan los genes de la interleucina-4 [IL4], la interleucina-13 [IL13], CD 14 molécula [CD14], adrenérgicos, beta-2-receptor, la superficie [ADRB2 ], que atraviesan la membrana 4-dominios, una subfamilia, miembro 2 [MS4A2], interleucina-4 de la cadena alfa del receptor de [IL4RA], y ORMDL3) en la que está asociado con la susceptibilidad al asma en las poblaciones de ancestries.4 diferentes, 22, 23,24 dos genes se encuentran en la región cromosómica implicada en 1q31; DENND1B es el más fuerte de los dos genes candidatos con respecto a la atribución, a través de la variación genética, la susceptibilidad al asma, ya que no sólo se codifican una proteína con una función putativa en el sistema inmune adaptativo, sino parte de ella también se encuentra dentro del intervalo mínimo común que es la más significativa asociada con el asma en personas de ambos ancestros europeos y africanos.

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